Pietro Cavalli, medico, socio Rotary Club Cremona (Distretto 2050).
Ideatore del Progetto rotariano “Proteggi tuo figlio prima che nasca“.
I difetti di chiusura del tubo neurale (DTN) rappresentano una tra le più comuni cause di malformazioni congenite, per una frequenza che varia tra lo 0,5 e 2 ogni 1000 gravidanze. Il tubo neurale è la struttura embrionale che si sviluppa e forma il sistema nervoso centrale: nella parte anteriore l’encefalo e nella parte posteriore il midollo spinale. Il difetto dipende da una chiusura difettosa di tale struttura entro la quarta settimana dal concepimento. Le malformazioni derivate dal difetto di chiusura sono molteplici, ma la spina bifida e l’anencefalia costituiscono gli eventi più comuni. Mentre l’anencefalia, caratterizzata dalla mancanza della volta cranica e dell’encefalo, è incompatibile con la vita, la spina bifida, in cui si verifica una protrusione del midollo spinale e delle membrane che lo ricoprono, determina danni irreversibili alle strutture nervose midollari, che possono arrivare alla paralisi degli arti inferiori e al mancato controllo degli sfinteri. La sintomatologia dipende dal livello e della localizzazione delle lesioni nervose e può essere rappresentata da idrocefalo, disabilità motorie, disturbi dell’apparato intestinale e urinario, mentre un deficit intellettivo può essere presente in una piccola percentuale di casi.
Non esistono terapie risolutive per la spina bifida e per i DTN e l’unica possibilità è oggi la prevenzione.
Le prime osservazioni relative al rapporto tra carenza alimentare e rischio per DTN furono pubblicate negli anni ’70 ed erano riferite ad una maggiore incidenza di spina bifida rilevata in Olanda dopo la carestia del 1944-45 durante l’occupazione nazista del Paese.
Successivamente fu meglio precisata la carenza alimentare e l’attenzione si spostò dapprima sulle vitamine in senso lato, per poi focalizzarsi sull’acido folico negli anni’90.
Negli ultimi 20 anni sono stati effettuati numerosi studi epidemilogici di vaste proporzioni, che hanno confermato la stretta correlazione tra l’acido folico ed il rischio per DTN.
Oggi tutti sappiamo che la somministrazione periconcezionale (da almeno un mese prima della gravidanza sino ad almeno due mesi dopo il concepimento) di acido folico è in grado di prevenire la maggior parte dei DTN e che il rischio di DTN è associato al livello di folato nel sangue e nei tessuti. Il problema della somministrazione di acido folico prima della gravidanza rappresenta tuttavia un grande ostacolo alla prevenzione dei DTN, visto che la maggior parte delle gravidanze non vengono programmate e che oggi l’alimentazione normale non è particolarmente ricca di acido folico. L’acido folico è particolarmente abbondante in verdure a foglia verde come spinaci, cavolo, senape, cime di rapa e broccoli, legumi come fagioli e piselli secchi (piselli e fagioli) e arachidi, Asparagi, succo d’arancia e arance, avocado, fragole)
Per garantirsi adeguati livelli di acido folico durante la prima fase della gravidanza, è consigliabile che tutte le donne in età riproduttiva e che non escludano la possibilità di avere una gravidanza assumano quotidianamente, anche per lunghi periodi, basse dosi di acido folico. La somministrazione di acido folico a 0,4 mg/die può infatti essere protratta per lunghi periodi senza alcun tipo di effetto sfavorevole o collaterale nella madre e/o nel feto.
In donne che utilizzavano questo tipo di prevenzione si è osservata una riduzione del rischio pari al 70%, un risultato eccezionale, tenuto conto che questa profilassi è agevole, economica, efficace.
Tuttavia si stima che circa il 30% di tali malformazioni sia indipendente dall’apporto di folati. La segnalazione di ricorrenza di DTN nonostante una corretta assunzione periconcezionale di acido folico rafforza ulteriormente l’ipotesi di una eterogeneità eziologica di tali condizioni e suggerisce la presenza di differenti sottotipi di DTN, la maggior parte dei quali ritenuta folato-sensibile, mentre altri vanno ritenuti folato-resistenti. Nei casi folato-resistenti non è al momento disponibile alcuna terapia preventiva.
Lo studio di modelli murini sperimentali ha consentito di individuare meglio la presenza di sottotipi di DTN. Mentre nel topo splotch (Pax3) e cited2 la ricorrenza di DTN può venire controllata dalla somministrazione di acido folico, il tipo curly tail e Zic3 appaiono resistenti a tale tipo di intervento farmacologico. Il topo curly tail è considerato un buon modello murino per lo studio dei DTN folato-resistenti.
In questo modello sperimentale la somministrazione periconcezionale di myo-inositolo e chiro-inositolo si è dimostrata efficace nella prevenzione della spina bifida, con un meccanismo mediato dall’attivazione della proteina-kinasi C (PKC).
L’inositolo è pertanto una vitamina necessaria per la chiusura del tubo neurale nel topo e la somministrazione di myo-inositolo che di D-chiro-inositolo prevengono DTN nel topo curly tail. confermando la loro efficacia nel controllo delle forme di DTN folato-resistenti nel modello sperimentale.
La somministrazione di inositolo a 0,08 mg/kg/die contribuisce inoltre a ridurre l’incidenza di DTN nel ratto diabetico dal 20,4% al 9,5%.
Bassi livelli di inositolo sono stati rilevati nel sangue di donne con gravidanza affetta da DTN, mentre la somministrazione di inositolo associata ad acido folicosi è dimostrata in grado di garantire una gravidanza a termine, senza effetti collaterali per la madre o il feto, nonostante un iniziale elevato rischio di ricorrenza della patologia. Ad oggi risultano trattate con successo mediante l’associazione di inositolo ed acido folico altre gravidanze ad elevato rischio di ricorrenza di DTN.
L’impiego di inositolo si è dimostrato inoltre privo di effetti collaterali, sia per quanto riguarda effetti teratogeni che di perdite fetali nel topo curly tail, nel ratto e nel coniglio.
Nell’uomo inositolo è stato impiegato senza effetti collaterali nel trattamento di disturbi psichiatrici, nel miglioramento della sensibilità all’insulina in corso di ovaio policistico, nel trattamento con litio della psoriasi. Nel bambino inositolo l’inositolo è stato utilizzato per il trattamento dell’autismo e per la sindrome da distress respiratorio. I dosaggi sono stai nell’adulto sino a 18 gr/die e nel bambino 200 mg/kg/die.
L’inositolo è una vitamina (isomero del glucosio), è un costituente delle cellule viventi, ed è diffuso in molti alimenti. E’ oltremodo improbabile che il suo utilizzo possa costituire un rischio per la madre od il feto.
L’inositolo inoltre è disponibile in alcune confezioni parafarmaceutiche ed è acquistabile in Italia senza ricetta medica.
In un periodo di 10 anni, presso il nostro Centro risultano individuate più di 20 gravidanze a carico di donne caucasiche (italiane) che presentavano un elevato rischio di ricorrenza di DTN (due precedenti gravidanze affette) e sulle quali l’esecuzione di indagini di polimorfismi di geni coinvolti nel metabolismo dei folati avevano fatto ipotizzare un rischio di DTN resistente all’acido folico.
Tutte le gravidanze si sono concluse con la nascita di neonati senza alcun caso di DTN. Nessun effetto collaterale legato all’inositolo è stato rilevato, sia nelle madri che nei feti o alla nascita.
In conclusione il trattamento con inositolo di madri a rischio per NTD identificato come folato-resistente si è dimostrato tollerabile, privo di effetti collaterali su madre e figlio ed efficace nella riduzione dell’incidenza di tale patologia.